說起免疫細胞，大家首先想到的肯定是：它們是人體健康的衛士。

確實如此，在正常情況，免疫細胞會幫我們清除體內的病原微生物，以及有可能導致癌癥的惡變細胞，時刻守護著我們的健康。

因此，不難想象，如果免疫細胞停止為我們效力，甚至“背叛”我們的話，各種傳染病和癌癥很快就會找上門。

不過，大家心中可能會有這樣的疑問：免疫細胞真會背叛我們嗎？

近日，由妙佑醫療國際（Mayo Clinic）Darren J. Baker博士領銜的研究團隊，在國際著名期刊《癌細胞》上發表了一項顛覆認知的研究成果[1]，明確無誤地告訴我們，在一些特殊情況下，有些免疫細胞確實會“叛變”，而且還會促進肺癌的發生和發展。

Baker團隊發現的這群免疫細胞叫巨噬細胞，它們原本是人體健康第一道防線的組成成員，不僅可以殺死有害微生物，還可以直接吞噬掉腫瘤細胞，防止感染或癌癥的發生。

讓Baker團隊震驚的是，當這些巨噬細胞衰老之后，它們不僅不抗癌，反而還會壓制細胞毒性T淋巴細胞的抗癌活性，最終通過這種方式促進肺癌的發生和發展。

“衰老的巨噬細胞竟然會促進腫瘤的生長，這顯然出人意料?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、妙佑醫療國際的Baker博士說[2]，“不過，這一發現讓我們從細胞水平上對腫瘤的發生有了更進一步的理解?！?/span>

論文首頁截圖

讀完上面的內容之后，大家肯定會注意到導致巨噬細胞“叛變”人體的一個關鍵變量——衰老。

實際上，衰老一直是醫學領域的熱門研究問題。從本質上講，細胞的衰老其實是人體的一種保護機制。畢竟細胞在為人體工作的時候，難免會受損或出現異常，如果這些細胞不衰老并走向死亡，最終可能會導致癌癥等疾病的發生。

為了防止受損的細胞無限增殖，細胞里面也設計了一套程序：細胞受損后，抑癌基因p16等就會讓這些細胞退出細胞周期，不再繁殖，進入衰老狀態[3,4]。進入衰老狀態的細胞會分泌多種不同的分子，免疫細胞在發現這些分子后，會向衰老細胞移動，并清除衰老細胞[5-7]。這樣就可以避免腫瘤等疾病的發生。

不過，需要注意的是，如果衰老細胞過度聚集，或者說大量的細胞“老而不死”，那就會促進癌癥等疾病的發生。這就是我們常說的物極必反。遺憾的是，衰老的細胞總會在人體的不同部位或者組織器官積累。因此，“清除衰老細胞，促進人體健康”就成了很多科學家的夢想。

圖中白色小點代表衰老巨噬細胞所在的位置

妙佑醫療國際的研究人員走在這一領域的最前沿。

早在2008年，Baker等人就率先確定了p16是細胞衰老的關鍵[8]；三年后的2011年，他們在《自然》雜志發表重磅研究成果，發現在小鼠生命早期，清除表達p16的衰老細胞可以延緩小鼠衰老癥狀的出現[9]；到2016年，Baker團隊又在《自然》發表了一項更震撼的研究成果，持續消除表達p16的衰老細胞可以延長自然衰老小鼠的健康壽命，并推遲自發性腫瘤的發生[10]。

然而，有個問題一直縈繞在妙佑醫療國際研究人員的心頭，那就是“表達p16的衰老細胞究竟是如何促進癌癥發生和發展的”。

Darren J. Baker博士

為了回答這個問題，Baker團隊在2016年研究的基礎上開展了本次的研究。

他們先證實清除表達p16的衰老細胞確實可以推遲腫瘤的形成，隨后他們進一步確定促進肺癌形成的衰老細胞其實是一群特殊的衰老巨噬細胞。這群衰老的巨噬細胞不僅表現出了促進腫瘤進展的特征，還大量聚集在肺腫瘤里面，而且僅僅清除這群衰老的巨噬細胞就足以抑制肺癌的形成。

以上結果說明，就是這群衰老的巨噬細胞促進了肺癌形成。Baker團隊還找到了背后的原因：原來這群衰老的巨噬細胞不僅不抗癌，反而會抑制細胞毒性T淋巴細胞的抗癌活性。至此，我們總算對衰老細胞促癌的原因有個基本的認知了。

不過，有些讀者可能要問了，這些在細胞和小鼠中發現的現象，在人體內存在嗎？答案是肯定的。

Baker團隊分析了沒有治療過的早期肺癌患者腫瘤樣本，發現那群衰老的巨噬細胞確實存在于人早期肺癌的腫瘤之中。這就意味著，在小鼠體內發現那套機制，在人體內大概率也是存在的。

至于腫瘤內衰老巨噬細胞的來源，Baker團隊推測，有可能是癌前細胞與巨噬細胞之間的相互作用，引發了巨噬細胞的衰老。關于這一點，他們后續還會做更深入的研究。

總結來說，妙佑醫療國際的Baker博士及其同事發現了一個會促進肺癌發生發展的免疫細胞亞群，并證明在腫瘤發生的早期階段清除這些細胞可能是一種有效的抗癌措施，這為癌癥的治療提供了新的治療思路。

作為美國綜合排名第一的醫院，妙佑醫療國際在腫瘤等疾病治療的領先優勢也得益于類似Baker博士的科學新發現。未來，在妙佑醫療國際的科學家不斷地努力之下，我們或許能找到更有效的癌癥治療，甚至預防方法。

參考文獻：

[1]Prieto, L. I., Sturmlechner, I., Graves, S. I., Zhang, C., Goplen, N. P., Yi, E. S., Sun, J., Li, H., & Baker, D. J. (2023). Senescent alveolar macrophages promote early-stage lung tumorigenesis. Cancer cell, S1535-6108(23)00171-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.05.006

[2]https://discoverysedge.mayo.edu/2023/06/01/study-finds-senescent-immune-cells-promote-lung-tumor-growth/

[3].Xue W, Zender L, Miething C, et al. Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature. 2007;445(7128):656-660. doi:10.1038/nature05529

[4].Kang TW, Yevsa T, Woller N, et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011;479(7374):547-551. doi:10.1038/nature10599

[5].Prieto LI, Graves SI, Baker DJ. Insights from In Vivo Studies of Cellular Senescence. Cells. 2020;9(4):954. Published 2020 Apr 13. doi:10.3390/cells9040954

[6].Sturmlechner I, Zhang C, Sine CC, et al. p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance. Science. 2021;374(6567):eabb3420. doi:10.1126/science.abb3420

[7].Tasdemir N, Banito A, Roe JS, et al. BRD4 Connects Enhancer Remodeling to Senescence Immune Surveillance. Cancer Discov. 2016;6(6):612-629. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0217

[8].Baker DJ, Perez-Terzic C, Jin F, et al. Opposing roles for p16Ink4a and p19Arf in senescence and ageing caused by BubR1 insufficiency. Nat Cell Biol. 2008;10(7):825-836. doi:10.1038/ncb1744

[9].Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011;479(7372):232-236. doi:10.1038/nature10600

[10].Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184-189. doi:10.1038/nature16932

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